Disputas: Genetic biomarkers of dementia in Parkinson`s disease

Parkinsons sykdom rammer mer enn 10 millioner mennesker verden over, og antallet forventes å øke framover grunnet en stadig eldre befolkning. Sykdommen er primært en bevegelsesforstyrrelse, men kan også føre til gradvis svekkede kognitive funksjoner. Risikoen for demens er opptil seks ganger høyere enn i den generelle befolkningen. Imidlertid varierer graden av kognitiv funksjonsforverring fra pasient til pasient og det finnes i dag ingen pålitelige metoder for å forutsi hvem av disse som vil utvikle demens og når i sykdomsforløpet.

I avhandlingen brukte vi kliniske og biologiske data fra over 1100 nydiagnostiserte pasienter med Parkinsons sykdom fra seks longitudinelle kohorter i Norge, Sverige og Storbritannia. Pasientene ble fulgt inntil ti år etter diagnose. Kohortene representerer en gjennomsnittlig parkinsonpopulasjon, og funnene våre har derfor en høy grad av generaliserbarhet for pasientgruppen.

Det første målet med avhandlingen var å identifisere genetiske faktorer som påvirker kognitiv funksjon og risiko for å utvikle demens. I artiklene 1 og 2 fant vi at mutasjoner i to ulike gener, GBA1 og APOE-ε4, er assosiert med raskere kognitiv svekkelse og økt risiko for demensutvikling. Pasienter med begge disse mutasjonene hadde femdoblet risiko for utvikling av demens sammenlignet med pasienter uten genvariantene. Interessant nok viste effekten av APOE-ε4 seg å være sterkest tidlig i forløpet og avtok med lengre sykdomsvarighet. Det er første gang dette er vist i en studie og antyder at spesielt APOE-ε4-bærere kan ha nytte av tidlig intervensjon rettet mot kognitiv svekkelse og demens ved Parkinsons sykdom.

Andre mål med avhandlingen var å undersøke om de to identifiserte genetiske variantene kan egne seg som prognostiske biomarkører for demens ved Parkinsons sykdom. I artikkel 3 viste vi at å inkludere informasjon om disse to genmutasjonene øker prediksjonen av demens sammenlignet med en klinisk risikoskår alene, spesielt i tidlige stadier av sykdommen. Funnet tyder på at slike genetiske biomarkører kan bidra til mer målrettet utvelgelse av pasienter med risiko for demens, f.eks. i forbindelse med kliniske utprøvingsstudier. Funnet kan også være relevant for mer persontilpasset behandling i fremtiden.

Personalia

Aleksandra Szwedo (f.1993) har mastergrad i biologisk kjemi fra Universitetet i Stavanger. Doktorgraden utgår fra Det teknisk-naturvitenskapelig fakultet ved Universitetet i Stavanger. Arbeidet ble utført ved Senter for bevegelsesforstyrrelser ved Stavanger universitetssjukehus.

Tidspunkt og sted for prøveforelesning:

29.11.24 kl 09.00

Tittel på prøveforelesning:

How genetics drives drug discovery and targeted treatment

Sted: Måltidets hus, Auditorium (i7)

Tidspunkt og sted for disputas:

29.11.24 kl 11.15

Tittel på avhandlingen:

Genetic biomarkers of dementia in Parkinson's disease

Sted: Måltidets hus, Auditorium (i7)

Bedømmelseskomité

1. opponent: Postdoktor Kajsa Atterling Brolin, Lunds Universitet, Sverige

2. opponent: Professor Kathrin Brockmann, University of Tuebingen, Tyskland

Komitéleder: Professor Lutz Andreas Eichacker, Universitetet i Stavanger

Hovedveileder

Førsteamanuensis Jodi Maple-Grødem, Universitetet i Stavanger/Senter for bevegelsesforstyrrelser, Stavanger universitetssjukehus

Biveileder

Professor Guido Alves, Universitetet i Stavanger /Senter for bevegelsesforstyrrelser og nevrologisk avdeling, Stavanger universitetssjukehus

Leder av disputasen

Päivi Annele Teivainen-Lædre, Universitetet i Stavanger